胡亥登上皇位，对于赵高自然感恩戴德，于是封其为郎中令，令其成为自己身边最亲信的掌权者。胡亥登上帝位后，立即过起了穷奢极欲的日子，但他心里一直有一个隐忧，生怕这皇位坐不安稳，毕竟他这皇位是用阴谋诡计夺来的。赵高对这件事也不放心，生怕罪行暴露，招来杀身之祸。君臣两人略一合计，决定以酷烈手段诛戮异己，以除后患，矛头直指秦国的功勋大将，以及皇族公室诸子弟。顿时，咸阳城内腥风血雨，惨无人道的大屠杀缓缓拉开了帷幕。
赵高首先拿蒙氏兄弟开刀。蒙恬、蒙毅在始皇帝生前颇受重用，功勋无数，在朝中颇有声望，所以深为赵高所忌。赵高构陷罪名，将两人处死。然后，赵高就把屠刀挥向了秦国宗室。据史书记载，赵高在咸阳杀掉了胡亥的12个兄弟，将10名公主碾死于杜邮（今陕西咸阳市东）。公子将闾等兄三人，被囚在内宫，赐死前，皆痛哭流涕，仰天大叫“吾无罪”，惨不及言。接着，赵高打压朝中那些直言敢谏的大臣，将自己的亲信、爪牙安插在各要害部门。