胡亥登上皇位,对于赵高自然感恩戴德,于是封其为郎中令,令其成为自己身边最亲信的掌权者。胡亥登上帝位后,立即过起了穷奢极欲的日子,但他心里一直有一个隐忧,生怕这皇位坐不安稳,毕竟他这皇位是用阴谋诡计夺来的。赵高对这件事也不放心,生怕罪行暴露,招来杀身之祸。君臣两人略一合计,决定以酷烈手段诛戮异己,以除后患,矛头直指秦国的功勋大将,以及皇族公室诸子弟。顿时,咸阳城内腥风血雨,惨无人道的大屠杀缓缓拉开了帷幕。
赵高首先拿蒙氏兄弟开刀。蒙恬、蒙毅在始皇帝生前颇受重用,功勋无数,在朝中颇有声望,所以深为赵高所忌。赵高构陷罪名,将两人处死。然后,赵高就把屠刀挥向了秦国宗室。据史书记载,赵高在咸阳杀掉了胡亥的12个兄弟,将10名公主碾死于杜邮(今陕西咸阳市东)。公子将闾等兄三人,被囚在内宫,赐死前,皆痛哭流涕,仰天大叫“吾无罪”,惨不及言。接着,赵高打压朝中那些直言敢谏的大臣,将自己的亲信、爪牙安插在各要害部门。